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CARCINOMA RENALE
 

Il carcinoma a cellule renali (in inglese renal cell carcinoma), è il più comune tipo di cancro al rene negli adulti ed origina dal tubulo renale. La terapia di elezione è la chirurgia, atta all'asportazione del tumore. È notoriamente resistente alla radioterapia e alla chemioterapia, anche se alcuni casi rispondono alla immunoterapia.


Il carcinoma renale è un tumore non frequente, e questa rarità ha un prezzo alto da pagare: i farmaci per la cura sono orfani, cioè non vengono prodotti, per ragioni economiche e non solo. Ma oggi su questo fronte c'è un'importante novità.

Che cos'è
Tumore al rene: l'esercito dei malati invisibili

Il carcinoma renale è un tumore relativamente raro: rappresenta il 3% delle neoplasie maligne con circa 50.000 nuovi casi diagnosticati in USA e 27.000 in Europa; in Italia vengono diagnosticati 10.000 nuovi casi l’anno. È la terza neoplasia urologica in termini di incidenza dopo prostata e vescica.

Tutte le fasce d’età possono essere interessate anche se la malattia predilige soggetti di età superiore ai 40 anni, con un picco d’incidenza nella settima decade di vita e con un rapporto maschi/femmine: 2/1. Negli ultimi anni è stato registrato un lento ma progressivo incremento dell’incidenza di questa patologia che solo in parte può essere associato al miglioramento delle tecniche di diagnosi.

Il carcinoma renale origina prevalentemente dalle cellule dell’epitelio del tubulo prossimale e la sua diffusione può essere:
• diretta, per infiltrazione dei tessuti limitrofi e della vena renale
• linfatica, attraverso le stazioni linfonodali regionali
• ematica, con interessamento di organi a distanza (polmone, osso, fegato, surreni, rene controlaterale, pancreas, tiroide).

Attualmente sono stati individuati diversi fattori correlati al carcinoma renale:

Fattori genetici: 1. Storia familiare: aumento del rischio di sviluppare tale neoplasia nei parenti di primo grado di pazienti portatori di carcinoma renale, rispetto alla popolazione generale.
2. Ereditarietà: carcinoma papillare ereditario associato a mutazioni di un protoncogene.
3. Tumori renali associati alla sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL): per mutazione di un gene oncosoppressore si manifesta associato ad altre patologie neoplastiche.
4. Carcinoma a cellule chiare non associato a manifestazioni della sindrome di VHL: dovuto a una mutazione a livello del cromosoma 3.
In particolare un gene, chiamato VHR, sembra giocare un ruolo determinante nello sviluppo di questo tumore, perché favorirebbe l’angiogenesi, un fenomeno legato all’aumento della vascolarizzazione e alla crescita del tumore.

Patologie renali: 1. Malattia cistica acquisita: in pazienti sottoposti a emodialisi per insufficienza renale.
2. Nefropatia da analgesici: associata all’abuso di fenacetina.
3. Alcune patologie renali: quali rene policistico, glomerulopatia familiare, rene a ferro di cavallo sono state associate al carcinoma renale.

Lavoro e stile di vita: Ipertensione arteriosa, obesità, alimentazione, tabacco e alcuni fattori occupazionali che prevedono l’esposizione all’asbesto, derivati del petrolio sono stati correlati allo sviluppo di questa neoplasia. Un importante fattore di rischio è rappresentato dall'esposizione cronica ad alcuni metalli e sostanze particolari, come il piombo, il cadmio, la fenacetina e il torotrast.
Soprattutto il fumo è il principale imputato: il numero di sigarette fumate ogni giorno così come il numero di anni di esposizione sono direttamente proporzionali all'aumento del rischio di malattia.
In questo frangente gioca un ruolo importante la prevenzione.


Poco sole e tanta carne aumentano il rischio di cancro renale

L’esposizione a bassi livelli di raggi ultravioletti B (UVB) e l’elevato apporto calorico di proteine animali sono associate in modo indipendente al rischio di cancro renale. L’incidenza di cancro al rene sembra essere maggiore a latitudini elevate e nelle popolazioni che si cibano preferibilmente di derivati animali.

Ricercatori del Department of Family and Preventive Medicine, University of California, di San Diego e del Sunlight, Nutrition, and Health Research Center di San Francisco hanno ipotizzato che il ridotto tasso di vitamina D, dovuto ai bassi livelli di irradiazione UVB, e l’apporto calorico di derivazione animale possano essere coinvolti nell’eziologia del carcinoma renale.

L’associazione tra latitudine ed incidenza, corretta per l’età, è stata valutata in tutti i 175 paesi inseriti nel database americano del cancro GLOBOCAN. L’associazione indipendente tra irradiazione UVB, nuvolosità e apporto calorico di derivazione animale con l’incidenza, corretta per l’età, è stata invece determinata usando i dati provenienti da 139 paesi che hanno fornito i dati sulla dieta.

I risultati dello studio, pubblicati nell’International Journal of Cancer, hanno rivelato che l’incidenza di cancro renale era più elevata nei paesi situati alle latitudini maggiori, senza differenze sostanziali per sesso.

Segni e sintomi

La triade classica è costituita da ematuria (presenza di sangue nelle urine), dolore lombare e reperto di una massa addominale. Questa triade è raramente completa alla prima osservazione del medico, essendo più frequente nei casi di malattia avanzata. Segno più frequente è l'ematuria, ma altamente aspecifico. Oltre la metà dei casi sono asintomatici, diagnosticati casualmente in seguito ad una ecografia o ad una TAC eseguita per altri motivi.

Altri segni, sintomi e reperti di laboratorio suggestivi di tumore renale possono includere:

Calo ponderale, cachessia, febbre, dolori ossei, riferibili solitamente a malattia metastatica
Varicocele: solitamente localizzato a sinistra, per un blocco della vena spermatica di sinistra dovuta ad invasione tumorale della vena renale sinistra, in cui essa drena; meno frequentemente a destra (la vena spermatica destra sbocca nella vena cava inferiore, che può essere ugualmente infiltrata dal tumore)
Pallore o pletora (il primo può essere dovuto ad anemia, la seconda a poliglobulia da ipersecrezione di eritropoietina)
Ipertensione (da aumentata produzione di renina o da formazione di fistole artero-venose)
Ipercalcemia (per produzione tumorale di sostanze che stimolano il riassorbimento osseo, come il TGF-α, il PTH-rp e la vitamina D).
Epidemiologia[modifica]Il carcinoma a cellule renali colpisce preferenzialmente il sesso maschile rispetto al femminile, con un rapporto di 2:1 ed una maggiore frequenza tra i 60 e i 70 anni. Negli USA ha un'incidenza di circa tre persone ogni 10.000 abitanti, (pari a circa 31.000 nuovi casi/anno) e una mortalità di 12.000 persone/anno[senza fonte].

L'eziologia è ignota, ma può esistere una certa familiarità per carcinoma a cellule renali. Fattori di rischio per tale neoplasia sono l'abitudine al fumo, l'obesità, l'ipertensione, terapia estrogenica non bilanciata, esposizione ad asbesto, derivati del petrolio, metalli pesanti e malattia cistica acquisita (da emodialisi).

Forme ereditarie si presentano in associazione a numerose malattie. Fra le più importanti vi sono la malattia di Von Hippel-Lindau, l'oncocitoma renale familiare, il carcinoma renale papillifero ereditario, la sclerosi tuberosa e la malattia policistica renale.

Anatomia patologica

L'esame macroscopico mostra una lesione ipervascolarizzata nella corticale renale, che si presenta frequentemente multilobata, giallastra (in seguito ad accumulo di lipidi) e calcifica.

Il microscopio ottico sono visibili cellule tumorali che si dispongono formando cordoni, papille, tubuli o nidi. Possono esservi cellule atipiche, poligonali e di grandi dimensioni. Dal momento che queste cellule accumulano glicogeno e lipidi, il loro citoplasma appare più "chiaro", rivestito da lipidi, ed il nucleo rimane "contratto" nel mezzo delle cellule. La membrana cellulare è evidente. Alcune cellule possono essere più piccole, con citoplasma eosinofilo, che rassomiglia a quello delle cellule tubulari normali. Lo stroma che circonda le cellule si riduce, ma rimane ben vascolarizzato. Il tumore cresce tramite un ampio fronte, che comprime il parenchima circostante, dando luogo ad una pseudocapsula.

La secrezione di sostanze vasoattive (ad es. renina) può causare ipertensione arteriosa, ed il rilascio di eritropoietina può portare alla policitemia (aumentata produzione di globuli rossi).

Imaging del cancro renale

L'aspetto caratteristico del carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, o RCC) è quello di una lesione solida che altera il contorno renale. Spesso presenta un margine irregolare o lobulato. Circa un 85% delle masse che radiologicamente appaiono solide sono degli RCC. 10% degli RCC conterranno calcificazioni, alcune macroscopiche (probabilmente per invasione ed intrappolamento del grasso perirenale). In seguito alla somministrazione di liquido di contrasto intravenoso (sia nella tomografia computerizzata oppure nelle immagini di risonanza magnetica), aumenterà il contrasto delle zone densamente irrorate, mettendo in evidenza il tumore rispetto al parenchima normale.

Una lista di lesioni renali di aspetto radiologicamente "solido"[modifica]Carcinoma delle cellule renali
Metastasi proveniente da una neoplasia primaria extra-renale
Linfoma renale
Carcinoma a cellule squamose
Tumore iuxtaglomerulare (reninoma)
Carcinoma a cellule di transizione
Angiomiolipoma renale
Oncocitoma
Tumore di Wilms
In particolare, distinguere con certezza il carcinoma a cellule renali da un oncocitoma (lesione benigna) non è attualmente possibile usando le procedure di "imaging" o la biopsia percutanea. Il carcinoma a cellule renali può inoltre avere aspetto cistico. Esistendo diverse lesioni renali cistiche benigne (cisti renale semplice, cisti renale emorragica, nefroma cistico multiloculare, morbo renale policistico), può essere difficile per il radiologo differenziare una lesione cistica benigna da una maligna. Un famoso radiologo, il Dr. Morton Bosniak, sviluppò un sistema di classificazione delle lesioni renali cistiche che, in base all'aspetto, le divide in benigne e in operabili.Alla diagnosi, il 5-10% dei carcinomi renali infiltra la vena cava inferiore.

Una biopsia percutanea può essere effettuata con l'ausilio dell'ecografia o della tomografia computerizzata per guidare il campionamento del tessuto a scopo diagnostico. Ad ogni modo non è una tecnica particolarmente usata perché la possibilità di una diagnosi non corretta e il rischio per il paziente la rendono sfavorevole come tecnica.

Trattamento

Se è localizzato solo nel rene, circa il 40% dei casi , viene curato il 90% delle volte con la terapia chirurgica. Se ha diffusione fuori dal rene, spesso nei linfonodi o nelle vene principali del rene, si usano altri trattamenti.

Rimozione chirurgica

La rimozione chirurgica di una parte o di tutto il rene (nefrectomia) è raccomandata. Questo può comprendere la rimozione della ghiandola surrenale, dei linfonodi retro-peritoneali, e dei possibili tessuti coinvolti per l'estensione diretta (invasione) del tumore nell'ambiente circostante. Nei casi in cui il tumore si è diffuso nella vena renale, vena cava inferiore, e sia possibile un' angioinvasione è comunque possibile rimuovere chirurgicamente il tumore. Anche in caso di metastasi una riduzione del tessuto tumorale mediante nefrectomia ("nefrectomia citoriduttiva") può comunque aumentare la sopravvivenza,
e così pure la rimozione di metastasi isolate.

Terapia percutanea

La terapia percutanea, terapia immagine guidata, generalmente usata dai radiologi, è praticabile su pazienti con tumori localizzati, ma che non sono buoni candidati per l'operazione chirurgica. Questa procedura prevede l'introduzione di una sonda nella pelle e nel tumore; utilizzando l'immagine del tumore in tempo reale ottenuta con tomografia computerizzata, ultrasuoni, o anche risonanza magnetica si distrugge il tumore utilizzando radiazioni calde o fredde (crioterapia). Queste terapie sono meno efficaci della rimozione chirurgica perché non portano alla totale distruzione del tumore.

Radioterapia


La radioterapia non è usata per il trattamento comune del carcinoma renale perché solitamente non ha successo. Può essere usata come palliativo in caso di metastasi scheletriche.

Terapia farmacologica

Farmaci come interferone-alfa e interleuchina-2 (IL-2) hanno successo nel ridurre la crescita del carcinoma renale, inclusi anche casi con metastasi. Alcuni studi hanno dimostrato che IL-2 offre la possibilità di una completa e durevole remissione in alcuni casi. In aggiunta, l'anticorpo monoclonale anti-VEGF ha mostrato avere un'azione interessante nei casi avanzati.
Sorafenib (Nexavar)è stato approvato dalla FDA nel dicembre 2005 per il trattamento del carcinoma renale avanzato, e Sunitinib (Sutent) è stato approvato il mese successivo. Entrambi interferiscono con la crescita del tumore impedendo l'angiogenesi.[2][3] e anche le vie dei fattori di crescita legate a recettori tirosina chinasi (PDGF, RET, KIT) Temsirolimus (CCI-779) è un inibitore della mTOR chinasi (bersaglio mammifero della rifampicina) che è stato visto prolungare la sopravvivenza rispetto all'interferone-alfa in pazienti con metastasi di carcinoma renale (si è visto che il bersaglio nel tumore renale regola i livelli della proteina HIF-1 che è un elemento chiave nella via angiogenetica dipendente dal VEGF) . Il risultato di questi studi di Fase III è stato presentato nel 2006 al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology .

Nel 2009 l'FDA ha anche approvato l'uso dell' everolimus; un inibitore simili al precedente che inibisce però solo l'isoforma mTOR1 della predetta proteina e non la mTOR2. Questo fa si che il meccanismo d'azione sia più complesso: con elevazione dei livelli di AKT attivata stimolata dall'inibizione dell'unica isoforma coinvolta. AKT è coinvolta nei meccanismi di sopravvivenza cellulare ed è in grado quindi di favorirne la sopravvivenza. Durante le terapie con inibitori dell'angiogenesi inoltre è bene controllare la pressione del paziente, e se questa fosse elevata correggerla cercando di non interrompere il trattamento con un programma terapeutico personalizzato. In caso di sindrome-mani piedi può essere utile se questa è debilitante far valutare il paziente da uno specialista per una terapia specifica in modo da evitare di ridurre i dosaggi, lo stesso va fatto con l'astenia.

Chemioterapia

Il carcinoma renale è tipicamente resistente alla chemioterapia. Tale resistenza è probabilmente dovuta al gene MDR1, espresso nell'80% delle cellule di questo tumore, che codifica per una glicoproteina con la funzione di espellere dalla cellula molte sostanze citotossiche, compresi i chemioterapici. Solo con floxuridina, 5-fluorouracile e vinblastina si sono ottenuti risultati significativi, sebbene limitati.

Immunoterapia

La terapia immunologica per il carcinoma del rene può avvalersi dell'uso di citochine come l'interleuchina 2 o l'interferone; sono state inoltre utilizzate cellule del sistema immunitario attivate con sostanze immunomodulanti.
Nel febbraio del 2004 è stato pubblicato il primo studio, condotto alla fine degli anni '90, che illustrava gli effetti di un vaccino
(in realtà una terapia adiuvante, cioè somministrata dopo l'intervento chirurgico di asportazione del tumore) nei pazienti affetti da carcinoma renale localizzato, senza invasione linfonodale né metastasi a distanza. Tale vaccino è composto da cellule tumorali renali autologhe (cioè prelevate dallo stesso paziente che riceve il trattamento) iniettate per via intradermica allo scopo di stimolare la risposta immunitaria antigene-specifica contro il tumore.
Lo studio citato ha dimostrato che il vaccino era ben tollerato. Successivamente sono stati sviluppati altri tipi di vaccini, basati su cellule tumorali geneticamente modificate, su cellule dendritiche o su complessi peptidici.
Studi recenti hanno confermato l'efficacia dei vaccini come terapia adiuvante, in particolare del vaccino a cellule tumorali nei tumori localmente più avanzati (stadio T3 nella stadiazione TNM) e dei complessi peptidici negli stadi più precoci.

Prognosi

La prognosi dipende dalla grandezza del tumore, dal fatto che sia rimasto confinato nel rene oppure no, e dalla presenza o assenza di metastasi. La scala Furhman, che misura l'aggressività del tumore, può dare anche informazioni sulla sopravvivenza,
anche se i dati sono controversi.

La percentuale di sopravvivenza dopo cinque anni è intorno al 90-95% per tumori più piccoli di 4 centimetri. Per tumori più grossi, confinati nel rene e non vascolarizzati, la percentuale si attesta intorno al 80-85%. Per tumori che si estendono oltre la capsula renale e fuori dal locale investimento fasciale, la percentuale si riduce al 60%. In caso di metastasi ai linfonodi la percentuale di sopravvivenza varia dal 5 % al 15 %. In caso di diffusione di metastasi in altri organi la percentuale di sopravvivenza a cinque anni dall'intervento è meno del 5 %.

Per coloro che hanno un ritorno del tumore dopo l'intervento la prognosi è generalmente negativa. Le cellule del carcinoma renale non rispondono alla chemioterapia e alle radiazioni. L'immunoterapia, che induce il corpo ad attaccare le cellule tumorali rimaste, pare avere più successo.

Si consiglia sempre di parlarne al proprio medico curante .

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06/05/2011 scritto da BAT-ENZO